Sabemos muito pouco sobre a vida de santo Efrém. Nasceu em Nisibi na Mesopotâmia setentrional, no início do século IV, provavelmente em 306. Ele tinha sete anos quando Constantino emanou o edito de Milão. Ao que parece, Efrém não tinha muita liberdade de culto no âmbito da própria família, pois o seu pai era sacerdote pagão, naturalmente pouco propenso a aceitar a formação cristã que a piedosa mãe procurava dar ao filho. Efrém foi expulso de casa.
Aos 18 anos recebeu o batismo e viveu do próprio trabalho, em Edessa, como servidor num balneário público. Em 338, Nisibi foi atacada pelos persas e Efrém correu a ajudá-la.
Quando Nisibi caiu sob o domínio dos persas, Efrém, feito diácono, se estabeleceu definitivamente em Edessa, onde dirigiu uma escola. Lá morreu a 9 de Junho de 373. Bento XV o declarou doutor da Igreja em 1920. A tradição no-lo apresenta como homem auster.
