Era ainda estudante quando foi nomeado cônego da Catedral da Osma. O santo vivia em comunidade, sob a regra de Santo Agostinho. Quando Diego de Azevedo foi eleito Bispo de Osma por volta do ano 1201, sucedeu-lhe no cargo de prior do capítulo.
O bispo e Domingos foram a Roma pedir a Inocêncio III que os enviasse a pregar o Evangelho na Rússia. O Papa os exortou para que consagrassem seus esforços a lutar dentro da cristandade por desarraigar a heresia. Domingos e o bispo passaram depois por Citeaux, a cujos monges o Papa havia encarregado que lutassem contra os albigenses. Em Montpellier se reuniram com o abade do Citeaux e outros dois monges, Pedro de Castelnau e Raúl do Fontefroide.
O sistema albigense se apoiava no dualismo do bem e o mal. A este último princípio oposto ao bem, pertencia a matéria e todo o material. Por ende, os albigenses negavam a realidade da Encarnação e rechaçavam os sacramentos.
Em 1206, no dia da festa da Santa María Madalena, Domingos fundou em Prouille um convento com nove freiras às quais havia convertido da heresia. São Domingos tinha pregado já dez anos em Languedoc. Até então tinha levado o hábito dos Cônegos Regulares de Santo Agostinho e observado sua regra. Mas, desejava reavivar o espírito apostólico, para isso projetava fundar um grupo de religiosos, que não seriam necessariamente sacerdotes nem se dedicariam exclusivamente à contemplação, como os monges, mas sim uniriam à contemplação o estudo das ciências sagradas e a prática dos ministérios pastorais. Poucos meses mais tarde, São Domingos acompanhou o bispo ao quarto Concílio de Latrão. Por volta de 1215, Inocêncio III aprovou o convento de religiosas em Prouille e, verbalmente, a nova fundação. Finalmente a nova comunidade e suas constituições foi passada pelo sucessor de Inocêncio III, Honório III, no ano de 1216.
Gregório IX (o cardeal Ugolino) assinou o decreto de canonização de seu amigo, São Domingos em 1234.
